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Tau蛋白的复制速率决定阿尔兹海默症中Tau蛋白积累速率

2021-12-13 10:31:10

10月29日发表在《科学进步》杂志上一篇关于化学动力学的研究论文表明阿尔茨海默病脑组织中tau蛋白种子的复制速率决定了tau蛋白积累速率。英国剑桥大学Tuomas Knowles和David Klenerman教授以及波士顿麻省总医院的Bradley Hyman教授领导的研究团队构建Tau蛋白聚集的动力学模型并将其应用到多个实验数据源中,测量从人脑样本中提取的tau蛋白种子并对活体tau蛋白进行PET成像。

科学家们研究发现,从Braak第三阶段开始,区域间tau蛋白的扩散对tau蛋白的积累影响较小。相反,每个区域内tau蛋白聚集体的局部复制似乎是tau蛋白积累速率的限制因素。报告表明大脑皮质中tau蛋白的总和平均需要5年时间才能翻倍。值得注意的是,研究结果发现,在Braak III阶段,tau蛋白聚集体已经广泛分布于整个新皮层,而不是仅仅从内嗅皮层开始进行朊病毒样分裂。

Knowles教授表示这项研究目的是为了探索AD患者大脑中导致tau蛋白聚集的原因。为了解决这个问题,Georg Meisl领导的研究团队首先构建了tau蛋白积累过程的数学模型。该模型解释了tau蛋白聚集率以及在整个大脑中的扩散率。但是该模型无法解释扩散的机制,并且仅限于分析大脑区域之间的扩散,而不是特定区域内细胞之间的扩散。

图1 tau蛋白积累示意图 在传播的概念中(左上角),tau种子从一个区域移动到另一个区域,复制包括种子的局部生长和繁殖。(Meisl 等人提供, 2021年《科学进步》)

大脑皮层中tau蛋白聚集体的积累是否受到tau蛋白扩散或复制的限制?为了回答这个问题,研究人员借助一个同时考虑复制和扩散的数学方程,在模型中插入了不同种类的实验数据。研究的数据表明,在Braak III期,tau蛋白聚集体的分布发生了根本性的变化,此时tau蛋白聚集体开始在内侧颞叶以外和新皮质被检测到。因为临床症状也开始于这一阶段,研究人员在他们的方程中将Braak III期指定为“T=0”,并从这一阶段开始模拟tau蛋白动力学。

他们发现,只有当系统受到复制限制时,实验数据才与动力学模型紧密吻合。换句话说,tau蛋白在整个大脑中的积累可以通过每个区域内tau蛋白种子的复制速率来解释,而不是通过区域间tau蛋白种子的传播速率来解释。

图2 什么限制tau蛋白积累?利用实验数据,科学家们模拟了哪个过程决定了tau蛋白在人脑中的积累。在一种情况下,扩散限制了tau蛋白的积累(左)。在另一种情况下,复制决定了积累的速度(右)。[由Meisl等人提供,2021年《科学进步》。]

接下来,科学家们使用建立的模型从Braak III期开始计算不同脑区tau蛋白聚集体的倍增时间,但计算比较缓慢,因为tau蛋白种子平均每5年翻倍,这导致所使用的实验数据集需要三年到九年不等。然而,不管tau蛋白是如何通过接种试验、免疫细胞化学或PET进行测量的,该模型始终发现tau蛋白聚集体在数年内复制。这意味着,在Braak III期后,tau蛋白累积的总体速率由复制速率决定,而抑制复制将最 大程度地减慢整个过程。

如果一个tau蛋白种子需要很长时间翻倍,那么随着AD的发展,大脑新皮质是如何充满缠结的呢?研究人员表明,对此的唯 一解释是,到了Braak III期,tau蛋白种子已经广泛分布在整个新皮质,随着疾病的恶化,它们在那里继续形成并在局部复制。

那么这些tau蛋白聚集体最初是如何到达那里的(无论是通过在Braak第三阶段之前发生的扩散,还是通过每个区域的从头聚集),这项研究无法解决这个问题,还需要科学家们继续深入研究。而根据此次研究发现,限制局部tau蛋白种子复制为控制阿尔兹海默症期间tau蛋白积累提供了一种新的治疗方案。

宁波易赛腾生物科技有限公司 周梓健编译 

    原文链接:

    Doubling of Tau Seeds, Not Spread, Sets Pace of Tauopathy in Alzheimer's | ALZFORUM


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