2022年1月31日，荷兰马斯特里赫特大学的 Olin Janssen 和 Willemijn Jansen教授领导的团队在《JAMA 神经病学》杂志发表了一篇荟萃分析报告，该报告表明：根据淀粉样蛋白PET和脑脊液（CSF）生物标志物检测数据分析发现，在认知能力敏锐的 50 岁人群中，17% 的人大脑中存在淀粉样蛋白；在认知正常的70 岁以上人群中，三分之一的人大脑中存在淀粉样蛋白。
淀粉样蛋白生物标志物研究始于2013年，是一项持续的国际数据共享研究计划。2015 年，研究团队发表了两份关于淀粉样蛋白导致AD的独立荟萃分析报告。研究发现，在没有痴呆症的人群中，淀粉样蛋白随着年龄的增长而增多，在 ApoE4 携带者中含量要更多。无论是利用淀粉样蛋白-PET检测还是脑脊液（CSF）Aβ42 检测，有25%的认知正常或主观认知能力下降的人大脑中存在淀粉样蛋白斑块；有50%的轻度认知障碍患者大脑中存在淀粉样蛋白斑块；有90%的临床诊断为 AD 痴呆的患者大脑中存在淀粉样蛋白斑块，这一百分比在高龄时有所下降，可能是非淀粉样蛋白病变导致痴呆比率增加导致的。
这项研究在2022 年涉及的供体数量是19,097 人，比2015年增加了两倍多。 Jansen教授及其同事比较了不同类型供体大脑中淀粉样蛋白含量，包括年龄、认知状态、ApoE 基因型和检测模式。50 个队列中有 10,139 名供体接受了淀粉样蛋白-PET 扫描；另外51 个队列有 8,958 名供体接受了CSF Aβ42检测；有 1,571 名供体同时接受了这两项检测。
根据 PET 数据，在认知正常或受损的人群中，淀粉样蛋白随着年龄的增长而增多，但在痴呆症患者中随着年龄的增长而下降。[©(2022) American Medical Association. All rights reserved.]
研究人员根据包含每个队列的荟萃分析所提供的淀粉样蛋白阳性临界值进行分析时，他们得出淀粉样蛋白导致AD的患病率估值与 2015 年的估值相似。在没有痴呆症的人群中，24%正常人、27%主观认知能力下降的人和51% MCI患者大脑中均存在淀粉样蛋白。然而，当科学家们根据每个队列生物标志物测量值的分布重新计算临界值时，他们发现使用CSF Aβ42 标记检测出的淀粉样蛋白阳性的人数比例比PET检测出的人数比例多出10%，将大脑中存在淀粉样蛋白的正常人比例提高到三分之一。这个结果表明，一旦新的标志物检测被广泛采用，PET和CSF检测结果之间的差异会发生较大变化。
在没有痴呆的人群中，淀粉样蛋白随着年龄的增长而增加。根据调整后的 CSF Aβ42检测数据显示，17% 50-54岁正常人大脑中存在淀粉样蛋白；三分之一70 岁正常人大脑中存在淀粉样蛋白；50%以上95 岁正常人大脑中存在淀粉样蛋白。
斯坦福大学的Christina Young和 Elizabeth Mormino教授在 《JAMA 神经病学》社论中写道：“这些结果表明，在 AD 的早期阶段和痴呆症发作之前，对淀粉样蛋白的检测，相比PET，CSF要更敏感。这一结果表明，CSF 检测淀粉样蛋白为阳性而PET检测淀粉样蛋白为阴性的供体，有可能在随访中PET检测结果变为淀粉样蛋白阳性。”
这项研究为研究人员提供了足够多的数据来对比分析不同 ApoE 基因型供体大脑中产生淀粉样蛋白的情况。相较其他基因型， E4/E4 基因型开始积累淀粉样蛋白的时间最早，其他依次是 E3/E4、E2/E4、E3/E3 和 E2/E3 基因型。 值得注意的是，E3/E4 基因型中的淀粉样蛋白人数比例比所有未患痴呆症的 E2/E4 基因型中的人数比例高 10%，这证明了 E2 等位基因的保护作用，在2015年的研究中并未发现这项成果。
对于临床诊断为AD痴呆的患者，即使科学家重新计算了临界值，淀粉样蛋白-PET检测到淀粉样蛋白阳性患者的比例依旧略高于CSF Aβ42检测出的比例。与2015 年的报道相似，随着年龄的增长，在AD 痴呆症患者中，含有淀粉样蛋白的患者比例略有下降，从 50 岁时的 91% 到 95 岁时的 81%。但在目前的研究中，这种下降不再具有统计学意义。患有痴呆症的 ApoE4 携带者比非携带者大脑中产生淀粉样蛋白的可能性更高，纯合子的概率为 97%，杂合子的概率为 87%，非携带者的概率为 80%。
无论供体年龄或认知状况如何，两性之间的淀粉样蛋白积累情况相似。在没有痴呆症的人群中，受过更多教育的人大脑中往往含有更多的淀粉样蛋白，这表明受教育水平影响淀粉样蛋白的产生；在患有 AD 痴呆症的人群中，受教育水平同样影响淀粉样蛋白斑块的产生，但只在60岁之前产生影响。
Mormino 和 Young 教授写道：总体而言，本研究很有价值，一方面能够以AD早期关键的病理变化，即异常淀粉样蛋白积累，来估计AD患病率。另一方面，患病率估值有助于提高对具有生物标志物阳性个体的招募效率。但在组水平上，仅淀粉样蛋白异常不足以表明有临床意义。最重要的是，这项分析虽涉及19,000多人，采用了PET和CSF两种方法对其样本进行检测，但并未考虑种族和民族的影响以及组成各种种族和民族群体的个人比例，其结果不具备普适性。
加利福尼亚大学旧金山分校的 Gil Rabinovici教授也表示，该项分析中94.6% 的供体都来自北美和欧洲，样本不具有普遍性。为 AD 生物标志物研究招募更加多样化、具有全球性和代表性的研究样本迫在眉睫。
宁波易赛腾生物科技有限公司 李福云编译
原文链接：
Amyloid Lurks in a Third of Cognitively Normal People Over 70 | ALZFORUM
