英国剑桥大学的Maria Grazia Spillantini 和Aviva Tolkovsky于10月22日在《科学》杂志上发表文章指出，当小胶质细胞吞噬含有 tau 缠结的神经元时，很快就会反刍这些聚集体，吞噬能力下降，进入一种恶性休眠状态。在死于tau蛋白病变人群和过度表达 tau 蛋白老鼠的大脑中，科学家们发现了类似现象。他们提出，功能失调的小胶质细胞是恶性循环的一部分，并且小胶质细胞加剧了这种恶性循环。
Spillantini于2018年8月发表的研究发现，当 tau 蛋白聚集体过多时，神经细胞翻转细胞膜中的脂质，将磷脂丝氨酸暴露在细胞外,这种变化代表着即将发生细胞凋亡。该现象诱导小胶质细胞吞噬神经元、tau 蛋白聚集体等物质。
jack brelstaff 领导的团队正在研究这些小胶质细胞在吞噬大量tau蛋白缠结的神经元之后的状态？他们首先将5个月大的P301S-tau小鼠的背根节神经元与野生型新生小鼠的小胶质细胞共同培养。正如他们之前所报道的，小胶质细胞迅速吞噬了被充满tau蛋白的神经元。有趣的是，研究人员在只有小胶质细胞存在的情况下才能检测到培养基中的tau聚集体，这表明 tau 蛋白是从小胶质细胞释放出来的，而不是从 p301s 神经元释放出来的。而后将小胶质细胞从神经元中分离出来，小胶质细胞至少能持续4天继续分泌tau蛋白聚集体。
是否是一些富含tau的神经元使小胶质细胞发生病变呢？科研人员给予了更多的P301S神经元或乳胶颗粒(一种常用的吞噬诱饵)，但发现这些小胶质细胞不再吞噬。从小胶质细胞吞噬能力下降来看，情况确实如此。研究人员在小鼠大脑中发现了类似现象的数据：P301S小鼠大脑皮质切片中的小胶质细胞比野生型动物切片中的小胶质细胞消耗更少的乳胶颗粒颗粒。奇怪的是，tau聚集体和磷脂酰丝氨酸脂质体都不能单独将小胶质细胞推入这种低吞噬状态，这表明，要想使小胶质细胞恢复吞噬能力，需要去除携带tau的神经元。
图片来源于2021年《SCIENCE ADVANCES》期刊中《Microglia become hypofunctional and release metalloproteases and tau seeds when phagocytosing live neurons with P301S tau aggregates》
左图：c57bl6小鼠的组织切片中的小胶质细胞(绿色)吞噬乳胶颗粒颗粒(红色) (黄色，共同定位)。
右图：P301s 小鼠的小胶质细胞不吞噬乳胶颗粒。
Spillantini和Tolkovsky表示，目前研究的重点是弄清楚神经元内的哪些因素导致小胶质细胞分泌tau蛋白并关闭吞噬功能。
因为小胶质细胞停止了吞噬作用，研究人员想知道这些关闭吞噬功能的小胶质细胞是否会衰老？研究发现，与野生型神经元混合在一起的小胶质细胞相比，这些小胶质细胞增加了三倍的 β-半乳糖苷酶的产量，而β-半乳糖苷酶是衰老的生物标志物。但有趣的是，p301s神经元/小胶质细胞共培养培养基可以有效诱导初始小胶质细胞表达这种衰老标志物，而p301s神经元培养基不能诱导初始小胶质细胞表达这种衰老标志物。这表明内化了p301s神经元的小胶质细胞释放的可溶性因子能以旁分泌的方式诱导其他小胶质细胞的衰老。
衰老的神经胶质细胞可以产生损伤性的细胞因子和蛋白酶的积累，这个过程被认为与tau蛋白病变模型中神经元的死亡有关(Streit et al., 2009; Sep 2018 news)。那么这些分泌 tau 蛋白的小胶质细胞是否也释放出其他有毒物质呢？研究人员发现与p301s 神经元共培养的小胶质细胞分泌一系列独特的蛋白质。其中有十一种成分/蛋白质与脂多糖或野生型神经元处理的小胶质细胞产生的成分/蛋白质不同，包括两种基质金属蛋白酶MMP3和MMP9，三种趋化因子CXCL2、CXCL1和CCL5，以及生长因子IGFBP3，该生长因子以前被认为是衰老相关分泌表型的一部分。
因为MMP3蛋白酶水平上调最 高，所以研究人员将焦点放在了它的调节机制上。他们研究发现，MMP3的表达依赖于NFKB。而且值得注意的是，即使研究人员阻止了小胶质细胞的吞噬作用，MMP3也可以在小胶质细胞-神经元共培养中被诱导出来，这表明可能共培养中的一种可溶性因素触发了衰老表型。
为了研究这种小胶质细胞表型是否出现在tau病变受损的脑部，研究人员检查了尚未出现tau病理野生型小鼠和两个月大的p301s小鼠脑内MMP3水平。他们在这两种小鼠中都检测到了MMP3非活性的酶原形式和活性成熟形式。而在5个月大的p301s小鼠出现大量tau蛋白聚集体时活性蛋白酶水平增加了三倍。科学家们还发现，由tau 蛋白突变、匹克氏病或进行性核上性麻痹而导致的额颞痴呆患者脑内，MMP3水平增加了4倍。在一名因C9ORF72突变导致FTD患者中， MMP3水平也升高。
总之，数据表明，小胶质细胞在吞噬了含有 tau聚集体的神经元后，会变得吞噬功能低下和衰老。即使小胶质细胞进入低吞噬和衰老状态，这时的小胶质细胞仍能分泌出tau种子，促使邻近的小胶质细胞衰老，形成恶性循环，加剧tau蛋白相关的病理过程。如图2所示。
图2 图片来源自网络
佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所的Tsuneya Ikezu评论说：“这项研究将为我们理解tau在胶质细胞中的传播和非突触机制提供新的线索。”。
Ikezu的研究小组先前提出，小胶质细胞吞噬含有缠结的神经元后，通过将其包装到细胞外小泡中，帮助传播tau蛋白。他的实验室还观察到小胶质细胞分泌自由形式的tau聚集体。
英国南安普敦大学的迭戈G.Mez尼古拉指出，目前还不清楚神经元是如何改变小胶质细胞的，以及这些变化是如何相互关联的。“先触发衰老导致吞噬功能缺陷，还是过度吞噬tau导致消化不良导致衰老”还是个有待继续研究的课题。
宁波易赛腾生物科技有限公司 龙珠编译
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After Eating Tangle-Tainted Neurons, Microglia Spew Tau, Lose Appetite | ALZFORUM
