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阿尔茨海默氏症神经元中体细胞突变的影响

2022-05-24 11:32:53

随着年龄的增长,我们的神经元会不断产生突变。根据4月20日波士顿儿童医院的Christopher Walsh、Eunjung Alice Lee和Michael Lodato教授领导的研究团队在《Nature》杂志上发表的文章表明,与对照组相比,AD患者死后的兴奋性神经元携带更多的单核苷酸变异(sSNVs)。它们主要分为三种类型:被氧化的碱基、聚集在基因内的突变以及预计会削弱蛋白质的编码变体。研究人员认为,淀粉样蛋白会引发大量氧化应激,DNA发生变化,修复酶不堪重负,从而导致体细胞突变。

多伦多大学的 Ekaterina Rogaeva教授称:这项研究揭示了AD 神经元中sSNVs积累的模式与正常的基因组老化不同,但没有观察到与AD相关的体细胞致病突变。

宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心的Karl Herrup教授称:这项研究中,研究人员观察了整个人类生命周期的基因组以及分析了它们在阿尔茨海默病中加速丧失的机制。巴尔的摩约翰霍普金斯大学的 Mark Mattson教授表示,这项研究表明,随着年龄增长,由自由基损伤引起的突变逐渐积累,导致基因功能障碍,从而导致疾病产生并发展。

此前,Walsh教授和其他研究人员已经观察到在正常衰老和神经退行性变期间,体细胞突变会在神经元中积累。

在散发性AD中,家族性AD和tauopathy基因的体细胞变化,例如PSEN1和2,以及 MAPT。那么除了已知的AD基因之外,整个基因组的体细胞突变是否会导致这种疾病呢?

针对这个问题, Michael Miller和 August Yue Huang教授对 9名57至91岁患有AD的成年人和20名5个月至104岁的对照者的神经元基因组进行了测序。大约一半的供体是女性;大多数是白种人。所有 AD 病例均为 Braak V 或 VI 期。

研究人员从前额叶皮层和海马组织中分离出 NeuN 阳性神经元,然后使用荧光激活核分选法选择最 大的核进行基因组测序,这些锥体兴奋性神经元在AD中易受tau缠结的影响。研究人员测量了来自AD病例的120个神经元和对照组的199个神经元中体细胞sSNVs的程度和类型。

研究发现,AD神经元在整个基因组中积累的损伤比年龄匹配对照组的神经元更多。正常衰老的情况下,每年每个神经元增加约20个sSNVs,而AD引发的突变比预期的要多,相当于十多年的DNA过度损伤。

平均而言,海马神经元比皮质神经元携带更多变异,但皮质神经元产生高度突变机率更高。作者指出,由于海马中的淀粉样蛋白斑块和 tau 缠结先于前额叶皮层损伤,严重突变的海马神经元已经死亡,使得该区域在尸检时较少受到DNA损伤的影响。

另外, sSNVs类型在健康对照组和AD患者之间并不相同。健康的神经元倾向于将胞嘧啶换成胸腺嘧啶,而AD神经元则更倾向将胞嘧啶换成腺苷和8-氧代鸟嘌呤。 后者是由氧化损伤产生的,这种损伤在AD中很常见。未修复的8-oxoG可能会变成C>A突变,因为DNA聚合酶可能会将受损的G误读为T,然后在互补链上掺入匹配的A。 研究人员发现转录中的C>A突变比未转录的 DNA链中更多,这表明转录偶联的核苷酸切除修复相应会减弱。与此一致,AD神经元也有更多的T>A变体,这也是错误切除修复的产物。 总而言之,AD突变的特征与年龄匹配的对照不同。

阿尔茨海默氏症神经元中体细胞突变的影响 

年龄越高,AD情况越严重。在正常衰老过程中(蓝色),前额叶皮层(圆形)和海马体(三角形)的神经元中会出现体细胞sSNVs,在AD(红色)中更是如此。少数患者的海马神经元具有最 高的突变负荷。[Courtesy of Miller et al., Nature, 2022.]

这些突变的转录本会产生有害的蛋白质吗?与对照组相比,AD 神经元具有更多改变氨基酸的突变。作者认为,这些可能会产生功能失调的蛋白质或新抗原,可能会激活细胞来巡视大脑。研究人员预测,AD的突变负荷越高,有害突变就越有可能在同一基因的两个等位基因上产生,从而有效地敲除相应的蛋白质。

在携带突变的基因中是否存在已知的AD风险基因呢?截至目前,在APP、PSEN1、PSEN2或APOE中并未出现致病突变。这与之前在散发性AD的体细胞中发现的PSEN1、PS2和MAPT突变相矛盾。 在另一项研究中,由纽约州立大学北部医科大学的 Chunyu Liu 教授领导的研究团队在分析全基因组、全外显子组和 RNA-Seq数据时,在 APP、PSEN1、PSEN2 或 APOE 的编码区内也没有发现 sSNVs。Liu和Shishi Min教授表示,鉴于所有研究仅对极少数AD患者进行了测序,这些数据的普遍性受到一定的限制,突变特征可能只是发生在少数人身上的偶然现象,因此不要过度解读这些数据。

体细胞突变是AD病理机制的原因还是结果呢? Walsh教授及其同事认为是后者。他们提出,在疾病发展过程中,体细胞产生的活性氧可能会加速氧化核苷酸,修复酶不堪重负,从而加速突变(见下图)。 这也可能发生在其他神经退行性疾病中。

阿尔茨海默氏症神经元中体细胞突变的影响 

神经元外的 Aβ 低聚物刺激神经元内部的 tau 缠结和活性氧。 持续攻击DNA并破坏修复机制,例如核苷酸切除修复。单核苷酸变异作为体细胞突变持续存在,导致神经元死亡。 [Courtesy of Miller et al., Nature, 2022.]

Mattson教授认为,淀粉样蛋白聚集在神经元的膜上会导致脂质过氧化和氧化应激,sSNVs可能是自由基和神经变性之间的中间产物。Herrup教授认为这种关系可能是双向的,并指出更高的突变率可能在症状出现之前几十年就开始了,sSNVs 及其下游后果很可能引起导致tau蛋白和淀粉样蛋白沉积的情况发生。

这些体细胞突变是否在AD神经元的死亡中起关键作用?丹佛科罗拉多大学阿尔茨海默氏症和认知中心的Huntington Potte教授表示,每个神经元的sSNVs数量非常少,关键基因被敲除的潜在神经元数量也非常少,因此这些缺陷本身不太可能导致AD中观察到的大范围神经元损失。Mattson 教授比较了易受AD影响的和不易受 AD 影响的神经元之间的sSNVs比率并表示,如果这些体细胞突变在神经元功能障碍和退化中起作用,那么它们不应该在来自弹性大脑区域的神经元中普遍存在。

更广泛地说,体细胞突变并不局限于兴奋性神经元。由麻省理工学院的Manolis Kellis教授领导的研究团队发现,来自AD脑组织的胶质细胞也充满了受损的DNA。 另一项新的研究中,Maria Kousi和Carles Boix教授比较了来自19名AD患者和17名对照组的前额叶皮层的 4,014个细胞的全基因组和RNA测序数据。AD细胞比对照组具有更多的体细胞突变,其中兴奋性神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和与疾病相关的衰老细胞最 多。在这个实验中,受损基因与疾病相关,包括神经元能量调节、内吞运输、脂质代谢和蛋白质稳态。

总体而言,体细胞突变和神经退行性疾病之间有着一定的联系,但还需要更多的研究去验证,以发现治疗神经退行性疾病更多的可能性。


宁波易赛腾生物科技有限公司   李福云编译

原文链接:

Somatic Mutations Accrue in Alzheimer's Neurons | ALZFORUM

https://www.alzforum.org/news/research-news/somatic-mutations-accrue-alzheimers-neurons


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