新闻中心

联系我们

全国服务热线:

0574-56266216

宁波易赛腾生物科技有限公司

联系人:15058051886(柳先生)

联系邮箱:phageliu@163.com

联系人:15268419073(刘先生)

联系邮箱:Imlect2019@163.com

地址:宁波市镇海区中官西路777号

当前位置: 首 页 > 新闻中心 > 行业资讯

转录因子Fer2可以维持DA神经元中线粒体的结构与功能

2022-04-12 04:41:42

2022年3月7日,由日内瓦大学遗传与进化系和遗传学与基因组学研究所的Federico Miozzo教授领导的研究团队在《nature communications》上发表了一篇报告,报告表明, Fer2 转录因子可以维持线粒体结构和功能,从而赋予多巴胺能神经保护免受遗传和氧化损伤;在DA 神经元分化过程中,敲除Nato3(Fer2 的小鼠同源物)会导致老年小鼠的线粒体异常和运动障碍,Nato3在中脑 DA 神经元线粒体维持中具有重要作用。

黑质(SN)中多巴胺能(DA)神经元进行性退化是帕金森病(PD)的标志。中脑多巴胺能(mDA)神经元在维持大脑功能方面具有核心作用,包括自主运动、联想学习、动机和认知。SN中mDA神经元的进行性和选择性变性加剧了DA神经元的丧失,导致PD的产生。虽然PD被发现至今已有两百年历史,是最普遍的神经退行性疾病,但其确切的病理机制目前尚不清楚。治疗方面也仅限于使用 DA 替代疗法来缓解症状。因此,迫切需要确定逆转或阻碍 PD 神经退行性变的靶点。

之前的研究发现,PD是一种由遗传和环境因素共同影响的多因素疾病,常见的病理活动包含活性氧 (ROS) 的过度产生、轴突病变、神经炎症、泛素-蛋白酶体系统缺陷和线粒体功能障碍。其中线粒体损伤是大多数其他疾病病理变化过程的组成部分,在多巴胺能神经变性中起核心作用。PD患者大脑中的复合物I活性降低,线粒体毒素如 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP) 和鱼藤酮可诱导SN中 mDA 神经元变性。与家族性PD相关的多个基因,包括 PINK1、Parkin、LRRK2、SNCA 和 DJ-1,会直接或间接影响线粒体的生理功能的研究结果进一步支持了该结论。

虽然已经确定了与家族性PD相关的几个基因,但在总病例数中占比约 90% 的散发性PD的遗传易感因素目前尚不清楚,但PD的产生与mDA 分化所需的转录因子失调有关。mDA神经元分化需要多种转录因子,包括 En1、En2、Lmx1a、Lmx1b、Foxa1、Foxa2、Nurr1、Pitx3 和 Otx2。这些转录因子在成人大脑中持续表达,对分化的 mDA 神经元的存活和功能至关重要。全基因组关联研究(GWAS)表明,转录因子遗传变异的PD患者在散发性 PD患者中占比较高。此外,Nurr1、Foxa2、En1 或 Otx2 的过表达可防止小鼠 PD 模型中 DA 神经元的丢失。因此,更好地了mDA神经元分化过程中转录因子控制的遗传网络会促进对PD神经变性的分子理解并在此基础上进一步开发新的治疗方法。

果蝇和脊椎动物的DA神经元功能具有同源性,为了进一步深入了解PD中神经元变性的分子机制,研究人员采用果蝇作为研究模型。原脑内侧前叶(PAM) 簇是最 大的细胞亚群,包含果蝇约80%的大脑DA神经元。PAM 神经元的功能和投射模式具有高度异质性,调节各种行为,包括联想学习、睡眠和运动。从 PPL1 和 PPM3 簇到中央复合体的DA神经元在功能上与黑质纹状体的通路同源,这一部分在一些 PD 模型中受损。

研究发现,Fer2转录因子编码PAM簇中DA神经元分化所需的基本螺旋-环-螺旋 (bHLH)转录因子。缺乏 Fer2 的 PAM 神经元积累异常的线粒体并出现自噬功能障碍。Fer2的表达在 PAM 神经元中持续到成年期,并随着氧化应激反应而增加。成年期 PAM 神经元中的Fer2对果蝇线粒体完整性的维持和 PAM 神经元的存活至关重要。

image.png

过表达Fer2转录因子可保护 PAM 多巴胺能神经元免受氧化损伤。图片来源于Nature Communications (Nat Commun) ISSN 2041-1723 (online)

作者当前的研究致力于揭示Fer2如何能一直维持成年阶段DA的功能,且其在哺乳动物中也是这种作用。

研究者通过揭示Fer2 靶基因及利用小鼠模型条件性敲除DA中的Nato3(Fer2 的鼠同源物)来分析了 Fer2 和家族性 PD 相关基因之间的(功能性的)关系。结果表明,Fer2 是控制线粒体完整的转录网络的主要调节因子,在 PD 的多种遗传和毒素模型中赋予多巴胺能神经保护作用(如上图)

Nato3 对维持中脑 DA 神经元的线粒体功能和结构至关重要。图片来源于Nature Communications (Nat Commun) ISSN 2041-1723 (online)image.png

Fer2转录因子可维持果蝇 DA 神经元中线粒体功能和结构的特性使 Fer2 成为一种有效的多巴胺能神经元保护因子,可抵抗与 PD 发病机制有关的遗传和氧化损伤。此外,研究人员发现 Nato3(一种 Fer2 的哺乳动物同源物)是维持 mDA 神经元线粒体结构和功能所必需的(如上图)。 Fer2 在多种果蝇 PD 模型中具有神经保护作用,因此很容易推测 Nato3 的过表达或激活可能会保护 mDA 神经元免受哺乳动物的遗传和环境损伤。

Fer2 和 Nato3 都是 DA 神经元的发育转录因子,在整个生命过程中持续表达,它们功能丧失会导致运动功能减弱。Fer2 和 Nato3在维持DA 神经元的生理功能上具有关键作用。以上发现为研究 mDA 神经元的特异性损伤和开发 PD 治疗及干预措施提供了新的理论依据。

 

 

宁波易赛腾生物科技有限公司   李福云编译

原文链接:

Maintenance of mitochondrial integrity in midbrain dopaminergic neurons governed by a conserved developmental transcription factor | Nature Communications


标签

联系我们
公众微信号

扫一扫添加微信

联系人:柳先生15058051886

联系邮箱:phageliu@163.com

联系人:刘先生15268419073

联系邮箱:Imlect2019@163.com

地址:宁波市镇海区中官西路777号