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BDNF Val66Met 促进家族性阿尔茨海默病中的 Tau 磷酸化

2022-03-10 06:21:40

1 月 31 日,澳大利亚克莱顿莫纳什大学的 Yen Ying Lim 教授领导的研究团队在《JAMA Neurology 》杂志上发表了一篇论文,文章表明脑源性神经营养因子(又名 BDNF)中常见的 Val66Met基因促进了tau蛋白磷酸化。在常染色体显性遗传的 AD 患者中,在症状前阶段,Met携带者脑脊液(CSF)中的 p-tau217 和 p-tau181 含量比 Val携带者的含量多;在症状阶段,Met携带者脑脊液中的p-tau205 和总 tau含量比 Val携带者的含量多。

目前,在大约三分之一的高加索人和 70% 的亚洲人中发现了 Met 等位基因多态性干扰 BDNF分泌,BDNF表达水平下调。正常情况下,BDNF表达水平随着年龄的增长而下调,表达水平低下会导致记忆能力丧失。因此,Met携带者的情景记忆能力往往会比较差,如果他们脑脊液中还含有淀粉样蛋白斑块,他们认知能力的下降速度会更快。

此前,Lim教授曾将 Met 等位基因与CSF总 tau 和 p-tau181表达水平上调、记忆能力减弱、海马体萎缩联系起来。在那时,其他检测磷酸化 tau 标志物的方法已经开发出来,研究人员将 p-tau217 与淀粉样蛋白斑块联系起来,将 p-tau205 与海马体萎缩联系起来,这反过来又有助于他们利用tau蛋白的表达水平表征疾病的不同阶段。

为了弄清楚 BDNF 基因型如何影响这些标记物表达水平,Lim 及其同事分析了 374 DIAN 供体的 CSF。其中,144 名供体没有 AD 突变;156 名供体有突变但无症状;74 名供体有突变有症状,每组中约有三分之一供体携带 Met 等位基因。

研究发现在症状前阶段,与健康对照组相比,Val 携带者有较多的 CSF p-tau217 p-tau181,但在记忆能力、整体认知能力和海马体积方面没有变化;与 Val 携带者相比,Met 携带者有更多的CSF p-tau217 p-tau181和总 tau,在记忆能力、整体认知能力和海马体积方面情况也更差。但正如预期的那样,二者后期 AD 标志物 p-tau205含量没有差异。

在有症状阶段,情况发生了变化。 Met Val 携带者都出现情景记忆能力减弱,海马体萎缩、认知能力明显降低的情况,但Met携带者情况要更加严重。在 tau 标记上,与Val 携带者相比,Met 携带者的晚期标记 p-tau205 和总 tau的表达水平上调幅度较大,p-tau217 的表达水平上调幅度较小,p-tau181 表达水平没有差异。

总体而言,数据表明Met 携带者比 Val 携带者更早发生神经退行性变,更早患AD

那么Met 等位基因如何导致更早发病?Lim 指出,可能是BDNF表达水平下调导致神经元死亡,进一步导致tau 病理恶化;或者是Met等位基因可以直接促进 tau 过度磷酸化。加州帕洛阿尔托斯坦福大学的 Frank Longo教授 和加州大学旧金山分校的 Stephen Massa 教授认为后者更有可能。他们指出,Val66Met 多态性位点位于 BDNF等位基因中,该部分被切割并用来产生成熟蛋白质。包含该位点的全长 BDNF 蛋白是已知tau 磷酸化、突触丢失、p75 神经营养因子受体及sortilin共受体变性的触发因素。

事实上,Lim 发现,在早期阶段,Met 携带者中大脑中较高的 p-tau217 表达水平完全解释了他们为何情景记忆比较差,Met 等位基因主要通过对 p-tau 表达的影响来对人体机能造成严重破坏。但在疾病后期,存在神经炎症和神经元死亡等其他因素的影响,较高的p-tau205表达水平并不能完全解释后期认知的恶化。

这些发现是否适用于更常见的散发性AD?研究人员检查了 125 名认知健康、淀粉样蛋白阳性 ADNI 供体的 CSF 数据。 其中 38 Met 携带者的情景记忆更差,总 tau p-tau181表达水平高于 87 Val 携带者,与ADAD的发现一致。 此前,Lim教授曾表示,症状前散发性 AD Met 携带者比 Val 携带者更早出现疾病症状。下一步,Lim 教授表示将继续纵向跟踪 DIAN 供体,以确定 Met 携带者是否确实比 Val 携带者更早地出现认知障碍。

宁波易赛腾生物科技有限公司   李福云编译

原文链接:

BDNF Val66Met Hastens Tau Phosphorylation in Familial Alzheimer’s | ALZFORUM 


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