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分析阿尔茨海默氏症的三种类型

2021-11-08 12:00:04

        在1月6日《科学进展》上的一项研究指出,老年痴呆症(阿尔茨海默氏病)有不同的分子特征。来自纽约西奈山伊坎医学院的Zhang Bin 领导的团队使用大量RNA测序对比数据确定了阿尔茨海默氏病(AD)的三种主要分子类型。A型以神经元兴奋性高为特征,B型以少突胶质细胞丢失为特征,C型以多斑块以及神经炎症为特征。其中C型符合典型的阿尔茨海默病的病理学特征,与C型相比较 A型和B型tau病理占主导地位,明显的斑块较少。

        Zhang Bin 指出,每一种亚型似乎都受到不同生物因素和分子因素的影响。这些数据来自死后的大脑,因此目前尚不清楚这些亚型与临床症状的关系,在未来AD药物开发的机制研究和临床试验中需要考虑到这些亚型的影响。

        2019年5月发表的一篇研究报告中阐述研究人员对大脑中基因表达进行了研究,将AD与年龄匹配的对照组进行了比较。但未能对不同形式的AD进行比较。为此, Ryan Neff领导的团队分析了西奈山脑库中364个人脑的数据。RNA-Seq数据来自四个不同的大脑区域:额极、颞上回、额叶下回和海马旁回。与对照组相比,AD大脑额极和颞上回的基因表达几乎没有变化,额叶下回的基因表达变化不大。然而,围绕海马体的海马旁回(PHG)包括内嗅和外嗅皮层,受到AD的强烈影响,3571个基因的表达发生变化。

        因此,作者把重点放在PHG上,他们从151个AD和64个对照脑中提取了样本。作者使用weighted sample gene network analysis方法通过将改变的基因聚集在一起来,寻找基因的表达变化模式。他们通过这种方法修正了死亡年龄、性别、种族、死后间隔和RNA完整性等数据。 

        Zhang Bin带领的团队对151个AD患者海马旁回测定并统计了类型,发现每种数量几乎相等,有47个A型、54个B型和50个C型。有趣的是,这三种类型的人在认知能力上几乎没有差异。

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图片来源于网络

        在C型中突触传递基因被抑制而凋亡基因、内皮基因、Aβ结合和纤维形成有关的基因在脑回中高度表达。这些大脑的斑块密度比A型和B型高出约50%。PHG中的神经元大量丢失,神经元功能障碍。但与对照组相比,星形胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞的数量更多。研究表明,神经元基因GABRB2、SCN2A和amphiphysin 1在C脑中都处于下调状态,它们是这种表型的潜在驱动因素。

        科学家们将C型进一步划分为两个亚型,C1和C2。在遗传水平上,C1比其他亚型更容易在APOE4携带者中发现;这种等位基因与斑块负荷和AD风险相关。而C2则相反,在APOE4携带者中较为少见。这个亚型的表达变化比C1少,Aβ和凋亡基因途径与对照脑相同。

        A型表现为神经元和突触基因上升,免疫和内皮基因下降。A类型的关键调节因子为神经元基因GABRB2、SCN2A、SYT1以及胶质细胞基因TLN1、LRP10和NOTCH1。其中神经元基因处于上升状态,而胶质细胞基因处于下调状态。A型大脑加速了PHG中蛋白质降解通路基因的表达。这可以解释为什么这些样本的顶叶、下叶和额叶内侧回的神经纤维缠结比B和C脑少。与表达变化相一致的是,A型大脑的神经元比对照组稍多,但星形胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞数量较少。作者认为,这种类型可能代表一种神经元兴奋性表型。

        最后,脱髓鞘可能是影响B型的一种因素。与对照组相比,AD患者中调节髓鞘形成和维持的少突胶质细胞基因(如PLP1、Ermin和WACKING)下降,并且这些大脑样本的少突胶质细胞较少。同时,负责酸分泌的基因也在上升,这暗示着溶酶体酸化可能失调。这种类型也分为两个亚型。B1亚型下调了免疫和氧化应激基因,B2亚型则上调了免疫基因。B2在APOE2携带者中更为常见。

        宁波易赛腾生物科技有限公司 周梓健编译

        原文链接:https://www.alzforum.org/news/research-news/expression-analysis-uncovers-three-distinct-forms-alzheimers


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